研究領域

一、不對稱反應

1.1、不對稱之Nozaki-Hiyama-Kishi Reaction：

不對稱反應應用於有機合成是目前最熱門的研究課題之一，而反應條件溫和且具有高度立體選擇性的反應通常需輔以過渡金屬元素之助，常因試劑反應性太高或反應條件太激烈，而不適用於多重官能基的分子。而以鎳(II)/鉻(II)為媒介的醛和乙烯基鹵化物偶合反應(Nozaki-Hiyama-Kishi Reaction), [圖1.1.1]，能滿足反應條件溫和的需求，已經有很多應用在天然物合成的例子。1995年Kishi報導了有關對掌性配位子(Chiral Ligands), [圖1.1.2]，促使以鎳(II)/鉻(II)為媒介的醛和乙烯基鹵化物偶合反應產生不對稱性，但其立體選擇性還未達實用階段。（J. Org. Chem. 1995, 60, 5386-5387.）。

 1.2、掌性配位子的合成：

   與salen和TADDOL類似的掌性配位子bipyridine-diol合成方法如[圖1.2.1]。

1.2.2、掌性配位基應用於醛之不對稱氰化反應：：

新型的掌性配位子bipyridine-diol應用於不對稱的醛之氰化反應，其鏡像超值(ee%)優良(3-93% ee)。(Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 2704-2710 ) [圖1.2.2]

1.2.3、掌性配位基應用於epoxide之不對稱開環反應：

掌性配位基bipyridine-diol應用於不對稱的epoxide開環反應，其鏡像超值達69% ee)。(Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 1313-1319) [圖1.2.3]

1.2.4、掌性配位基應用於Strecker-type reaction of phosphinoyl ketimines：

掌性配位基bipyridine-diol應用於不對稱的Strecker-type reaction of phosphinoyl ketimines，其鏡像超值達3-80% ee。(Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 2201-2209) [圖1.2.4]

1.3、合成掌性配位基並應用於醛之不對稱烷基化反應：：

合成配位基A4-8, A12-13，所接的官能基的長短和配位基本身具備的立體障礙的大小會影響其不對稱的烷基化反應，而A3為這一系列配位基中最佳的。其應用不同取代基的苯甲醛類來進行不對稱烷基化反應時，鏡像選擇性從45-79%ee。(J. Mol. Catal. A-Chem. 2006, 243, 89-98.[圖1.3]

1.4、合成掌性配位基並應用於醛之不對稱烷基化反應：

合成新型的掌性配位基，進行不對稱的醛之烷基化反應，其鏡像超值達86%)。(J. Chin. Chem. Soc. 2008, 55, 606-615.) [圖1.4]

1.5、合成Spirocyclic Chiral Borate for Catalytic Enantioselective Nozaki-Hiyama Allylation of Ketones:

合成新型的掌性Spirocyclic Chiral Borate配位基，進行不對稱的酮之Nozaki-Hiyama-Kishi allylation，其鏡像超值達97%)。(Adv. Syn. Catal. 2009, 351, 3089-3095.) [圖1.5]

二、奈米鑽石表面官能基開發(Functionalization of nanodiamond surface)：

Organic functionalization of ultradispersed nanodiamond: Synthesis and applications。(J. Mater. Chem. 2009, 19, 8432-8441.) [圖2]

三、藥物設計合成

3.1、合成維他命K₃類似物

維他命K₃類似物被報導具有抑制腫瘤細胞生長的作用，根據SAR(Structure-Activity Relationship)設計合成一系列化合物[圖3.1]進行細胞毒性測試，由測試結果進一步修飾結構，以找尋最佳之化合物應用於抑制腫瘤生長。(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 19, 2729-2732.)

 3.2、合成L-NAME類似物

     L-NAME (Nw-Nitro-L-arginine monomethyl ester) [圖3.2]是一種一氧化氮合成?抑制劑(NOS inhibitor)，自由基和一氧化氮的產生被認為和敗血症有關，因此合成一系列的L-NAME類似物，並進行其對敗血症的影響。(Eur. J. Med. Chem. 2004, 39, 611-617.)

3.3、中藥主要成分之合成：

某些天然多酚類化合物如oroxylin A (千層紙黃素), quercetin, wogonin (漢黃芩素), flavone, 3-OH flavone 等均能有效抑制LPS與LTA所誘導的NO產生，其中oroxylin A 與wogonin則為中藥黃芩中的主成份之一。而Oroxylin A與wogonin之所以能夠抑制LPS誘導之NO產生主要是藉由抑制細胞內轉錄因子NF-kB的活化, 進而導致細胞內誘導型NOS之表現受到抑制所致。在研究中也發現Oroxylin A與wogonin也同樣具有抑制LPS誘導之PGE2產生的能力。在文獻已有報導有關oroxylin A之合成，本實驗室以簡易而且較便宜的方法合成oroxylin A[圖3.3]。以苦味酸為原料，先以CH2N2處理，再經還原取代反應後，與ethyl 2-benzoylacetate反應得到最終產物。

合成Oroxylin A (千層紙黃素)、 Wogonin (漢黃芩素) 、Honokiol (漢厚朴酚)和Gentianine (龍膽鹼)

3.4、UK-1類似物之合成

UK-1 是一種由Streptomyces分離出來的天然物，含有bis(benzoxazole)的特殊結構，. UK-1 已被報導具有抗癌性但沒有抗細菌、酵母菌、和黴菌的活性，之前的報導認為UK-1具有與二價或三價金屬離子結合的能力，特別是Mg²⁺ ions。合成一系類的UK-1類似物[圖3.4]，希望能找到更好的抗癌試劑。(Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 6105-6118.)

四、反應的開發與探討

4.1、酮的Nozaki-Hiyama-Kishi reaction：

在探討以bipyridine-type chiral ligand引發對掌選擇性的Nozaki-Hiyama-Kishi反應時，發現了bipyridine-type ligand可以增強反應性，使得酮類化合物也可以進行Nozaki-Hiyama-Kishi reaction[圖4.1]。（SYNLETT, 1998, 1311-1312.）

4.2、Aryl halides之homocoupling：

Bipyridine-type ligand和NiCl₂/CrCl₂/Mn可以引發aryl halide產生homocoupling[圖4.2]。（SYNLETT, 2000, 1491-1493.）

4.3、Acyl chloride之coupling reaction：

Bipyridine-type ligand和NiCl₂/CrCl₂可以引發acyl chloride產生decarbonylation and coupling reaction而得到ketone[圖4.3]。（2000 International Symposium on Organic Reactions- Tokyo, ISL-A10, p. 112-113.）

4.4、鋅引發之醛的丙烯化反應：

在探討胺基酸對以鋅為試劑的酮類化合物之丙烯化反應是否會產生不對稱性反應時，發現鋅和醋酸銨或氯化銨晶體在THF溶液中反應快速且酮類可以反應完全[圖4.4]。（Org. Prep. Proced. Int. 2002, 34, 471-475.）

4.5、以HF/Py將羧酸轉變成Acyl fluoride：

將有機酸轉變成氟化醯，已經有很多試劑被使用過，通常若不是試劑太危險就是太貴，以HF/Pyridine/DCC在二氯甲烷中反應可以克服上述之問題。圖4.5（J. Fluorine Chem. 2002, 115, 75-77.）

4.6、利用組合化學的方法合成雜環分子：

以terephthalic acid and isophthalic acid與HF/Py/DCC反應產生terephthaloyl fluoride and isophthaloyl fluoride，其中之一acyl fluoride與PEG連接，另一acyl fluoride再與2-amiophenol, 2-aminophenylthiol and 1,2-diaminobenzene反應產生雜環後，將PEG切除得到benzoxazole, benzothiazole, and benzoimidazole。[圖4.6]（Tetrahedron Lett. 2004, in press）

4.7、以phosphomolybdic acid催化Nazarov cyclization：：

以A mild, selective and efficient Nazarov cyclization of divinyl ketones catalyzed by phosphomolybdic acid (PMA) is described. The process demonstrates a broad substrate scope with functional group tolerance under short reaction times. PMA supported on silica gel is more efficient than the bulk catalyst and is recycled up to three times without significant activity loss.[圖4.7]（Chem. Commun. 2010, 46, 1127-1129.）